Какая связь между вирусом Эпштейна-Барр и рассеянным склерозом?

В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Science, исследователи изучают связь между инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ), и рассеянным склерозом (РС).

Введение

Рассеянный склероз - это иммуноопосредованное заболевание, которое приводит к хронической воспалительной демиелинизации головного и спинного мозга, возможно, вызванной вирусной инфекцией. Для сравнения, ВЭБ - это вирус герпеса человека, который сохраняется в течение всей жизни внутри хозяина, причем его латентная форма обнаруживается в В-лимфоцитах.

Большинство ВЭБ-инфекций не приводят к развитию рассеянного склероза; фактически, этиология рассеянного склероза неизвестна. Однако некоторые патологические исследования показали наличие EBV в демиелинизированных поражениях при рассеянном склерозе и повышенное содержание сывороточных антител против ядерных антигенов EBV (EBNAs) у пациентов с рассеянным склерозом.

Тем не менее, остается сложной задачей выявить прямую причинно-следственную связь между ВЭБ и РС. Кроме того, по-прежнему отсутствует доказательство причинно-следственной связи, что подразумевает установление того, что у некоторых лиц, у которых развился рассеянный склероз после заражения ВЭБ, не развился бы рассеянный склероз, если бы они не были инфицированы ВЭБ.

В то время как ВЭБ распространен повсеместно и поражает более 95% населения, рассеянный склероз является относительно редким заболеванием. В прошлом это препятствовало лонгитюдным исследованиям, поскольку было невозможно найти группу ВЭБ-отрицательных людей, некоторые из которых станут ВЭБ-положительными во время наблюдения, а некоторые - нет.

Об исследовании

Вооруженные силы Соединенных Штатов - это расово разнообразное население, насчитывающее более 10 миллионов человек. В текущем исследовании авторы выявили случаи рассеянного склероза среди военнослужащих США, проходивших действительную службу в период с 1993 по 2013 год. В начале своей службы эти лица предоставили образцы сыворотки, которые остались в Хранилище сыворотки Министерства обороны (DoDSR).

Образцы DoDSR всех военнослужащих США были впоследствии проверены для определения статуса EBV при первом отборе проб, а также связи между заражением EBV и возникновением рассеянного склероза во время их службы. В общей сложности три образца сыворотки были получены до даты начала рассеянного склероза для каждого случая рассеянного склероза.

Каждый образец пациента с рассеянным склерозом был сопоставлен с образцами DoDSR, не связанными с рассеянным склерозом, от двух случайно выбранных лиц того же возраста, пола, расы, этнической принадлежности, рода военной службы и даты взятия образцов крови.

Цитомегаловирус (ЦМВ) использовали в качестве отрицательного контроля для оценки возможной корреляции между экологическими, поведенческими и другими характеристиками с восприимчивостью как к ВЭБ-инфекции, так и к рассеянному склерозу.

Кроме того, исходные образцы от ВЭБ-отрицательных индивидуумов использовались для измерения уровней легкой цепи нейрофиламентов (sNfL) в сыворотке крови. Биомаркер sNfL, который указывает на продолжающуюся нейроаксональную дегенерацию, был обнаружен с помощью одномолекулярного анализа.

Анализ VirScan использовался для поиска ответа на противовирусные антитела в 30 случайно выбранных случаях рассеянного склероза и 30 сопоставимых контрольных группах. Для этого анализа использовались образцы сыворотки, собранные от нуля до трех лет до и от нуля до двух лет после начала рассеянного склероза.

Результаты исследования

Первые образцы сыворотки примерно у 5,3% военнослужащих США были отрицательными на ВЭБ, из которых у 955 впоследствии был диагностирован рассеянный склероз во время их службы. Для оценки статуса ВЭБ-инфекции было доступно в общей сложности 1566 контрольных образцов для 801 случая РС.

Большинству участников исследования на момент первого забора крови было более 20 лет. В среднем у большинства участников, у которых развился рассеянный склероз, это произошло через 10 лет после первого сбора образцов.

Из 801 случая рассеянного склероза только один случай рассеянного склероза произошел у ВЭБ-отрицательного индивидуума. В среднем эти образцы были собраны за год до начала рассеянного склероза.

Коэффициент риска (ОР) рассеянного склероза у ВЭБ-положительных и ВЭБ-отрицательных пациентов составил 26,5. На исходном этапе 34 ВЭБ-отрицательных пациента с рассеянным склерозом заразились ВЭБ в течение периода наблюдения; однако все 35 сероконвертировались до начала рассеянного склероза.

Сероконверсия EBV - это средняя точка между последним серонегативным и первым серопозитивным образцом. Среднее время сероконверсии ВЭБ и перехода от первого ВЭБ-положительного образца к возникновению рассеянного склероза составило 7,5 и пять лет соответственно.

ОР для РС, сравнивающий сероконверсию EBV по сравнению с долгосрочной серонегативностью EBV, составил 32,4. Кроме того, 97% лиц, у которых развился рассеянный склероз во время наблюдения, имели высокий уровень сероконверсии.

Также были оценены уровни антител против ЦМВ. В исходном состоянии сероконверсия на ЦМВ происходила с одинаковой частотой у тех, у кого развился рассеянный склероз, и у тех, у кого его не было. Более низкий риск развития рассеянного склероза у ЦМВ-позитивных индивидуумов указывает на то, что иммунный ответ хозяина на ЦМВ ослабил неблагоприятные последствия ВЭБ.

Ранее исследователи продемонстрировали повышенный уровень sNfL за шесть лет до начала клинического рассеянного склероза. В анализе текущего исследования уровни sNfL у лиц, у которых позже развился рассеянный склероз, были аналогичны контрольным группам без рассеянного склероза до и во время ВЭБ-инфекции. Однако эти уровни увеличились после заражения ВЭБ, что свидетельствует о том, что ВЭБ-инфекция предшествовала возникновению симптоматического рассеянного склероза.

За исключением ВЭБ, реакция антител примерно на 110 000 вирусных пептидов VirScan была одинаковой в случаях рассеянного склероза и в контроле в оба момента времени. Это открытие указывает на то, что нарушение иммунной регуляции во время доклинической фазы рассеянного склероза не было связано с общей восприимчивостью к вирусным инфекциям.

Взятые вместе, специфичность ассоциации между ВЭБ и рассеянным склерозом была очевидна, что сводило на нет роль другого вируса в этиологии рассеянного склероза.

Выводы

Авторы представили доказательства в поддержку гипотезы о том, что ВЭБ-инфекция является причиной, а не следствием рассеянного склероза. Одним из ключевых выводов, подтверждающих этот вывод, является то, что сероконверсия EBV произошла задолго до повышения уровня sNfL, что является ранним маркером доклинического рассеянного склероза.

Только один случай рассеянного склероза был выявлен у ВЭБ-отрицательного индивидуума. Вполне вероятно, что у этого человека не произошло сероконверсии в ответ на ВЭБ-инфекцию или развилась ВЭБ-инфекция после взятия образца крови. Другим объяснением может быть этиологическое разнообразие, когда другой вирус вызывает клинически неотличимую форму заболевания.

Авторы рекомендуют прямое нацеливание на ВЭБ с помощью терапии на основе анти-кластера дифференцировки 20 (CD20) для борьбы с риском рассеянного склероза. Было бы также полезно добавить рассеянный склероз в список заболеваний, на которые может быть нацелена вакцина против ВЭБ, чтобы ускорить текущие исследования в этой области.