
Введение
Большинство ВЭБ-инфекций не приводят к развитию рассеянного склероза; фактически, этиология рассеянного склероза неизвестна. Однако некоторые патологические исследования показали наличие EBV в демиелинизированных поражениях при рассеянном склерозе и повышенное содержание сывороточных антител против ядерных антигенов EBV (EBNAs) у пациентов с рассеянным склерозом.
Тем не менее, остается сложной задачей выявить прямую причинно-следственную связь между ВЭБ и РС. Кроме того, по-прежнему отсутствует доказательство причинно-следственной связи, что подразумевает установление того, что у некоторых лиц, у которых развился рассеянный склероз после заражения ВЭБ, не развился бы рассеянный склероз, если бы они не были инфицированы ВЭБ.
В то время как ВЭБ распространен повсеместно и поражает более 95% населения, рассеянный склероз является относительно редким заболеванием. В прошлом это препятствовало лонгитюдным исследованиям, поскольку было невозможно найти группу ВЭБ-отрицательных людей, некоторые из которых станут ВЭБ-положительными во время наблюдения, а некоторые - нет.
Об исследовании
Образцы DoDSR всех военнослужащих США были впоследствии проверены для определения статуса EBV при первом отборе проб, а также связи между заражением EBV и возникновением рассеянного склероза во время их службы. В общей сложности три образца сыворотки были получены до даты начала рассеянного склероза для каждого случая рассеянного склероза.
Каждый образец пациента с рассеянным склерозом был сопоставлен с образцами DoDSR, не связанными с рассеянным склерозом, от двух случайно выбранных лиц того же возраста, пола, расы, этнической принадлежности, рода военной службы и даты взятия образцов крови.
Цитомегаловирус (ЦМВ) использовали в качестве отрицательного контроля для оценки возможной корреляции между экологическими, поведенческими и другими характеристиками с восприимчивостью как к ВЭБ-инфекции, так и к рассеянному склерозу.
Кроме того, исходные образцы от ВЭБ-отрицательных индивидуумов использовались для измерения уровней легкой цепи нейрофиламентов (sNfL) в сыворотке крови. Биомаркер sNfL, который указывает на продолжающуюся нейроаксональную дегенерацию, был обнаружен с помощью одномолекулярного анализа.
Анализ VirScan использовался для поиска ответа на противовирусные антитела в 30 случайно выбранных случаях рассеянного склероза и 30 сопоставимых контрольных группах. Для этого анализа использовались образцы сыворотки, собранные от нуля до трех лет до и от нуля до двух лет после начала рассеянного склероза.
Результаты исследования
Большинству участников исследования на момент первого забора крови было более 20 лет. В среднем у большинства участников, у которых развился рассеянный склероз, это произошло через 10 лет после первого сбора образцов.
Из 801 случая рассеянного склероза только один случай рассеянного склероза произошел у ВЭБ-отрицательного индивидуума. В среднем эти образцы были собраны за год до начала рассеянного склероза.
Коэффициент риска (ОР) рассеянного склероза у ВЭБ-положительных и ВЭБ-отрицательных пациентов составил 26,5. На исходном этапе 34 ВЭБ-отрицательных пациента с рассеянным склерозом заразились ВЭБ в течение периода наблюдения; однако все 35 сероконвертировались до начала рассеянного склероза.
Сероконверсия EBV - это средняя точка между последним серонегативным и первым серопозитивным образцом. Среднее время сероконверсии ВЭБ и перехода от первого ВЭБ-положительного образца к возникновению рассеянного склероза составило 7,5 и пять лет соответственно.
ОР для РС, сравнивающий сероконверсию EBV по сравнению с долгосрочной серонегативностью EBV, составил 32,4. Кроме того, 97% лиц, у которых развился рассеянный склероз во время наблюдения, имели высокий уровень сероконверсии.
Также были оценены уровни антител против ЦМВ. В исходном состоянии сероконверсия на ЦМВ происходила с одинаковой частотой у тех, у кого развился рассеянный склероз, и у тех, у кого его не было. Более низкий риск развития рассеянного склероза у ЦМВ-позитивных индивидуумов указывает на то, что иммунный ответ хозяина на ЦМВ ослабил неблагоприятные последствия ВЭБ.
Ранее исследователи продемонстрировали повышенный уровень sNfL за шесть лет до начала клинического рассеянного склероза. В анализе текущего исследования уровни sNfL у лиц, у которых позже развился рассеянный склероз, были аналогичны контрольным группам без рассеянного склероза до и во время ВЭБ-инфекции. Однако эти уровни увеличились после заражения ВЭБ, что свидетельствует о том, что ВЭБ-инфекция предшествовала возникновению симптоматического рассеянного склероза.
За исключением ВЭБ, реакция антител примерно на 110 000 вирусных пептидов VirScan была одинаковой в случаях рассеянного склероза и в контроле в оба момента времени. Это открытие указывает на то, что нарушение иммунной регуляции во время доклинической фазы рассеянного склероза не было связано с общей восприимчивостью к вирусным инфекциям.
Взятые вместе, специфичность ассоциации между ВЭБ и рассеянным склерозом была очевидна, что сводило на нет роль другого вируса в этиологии рассеянного склероза.
Выводы
Только один случай рассеянного склероза был выявлен у ВЭБ-отрицательного индивидуума. Вполне вероятно, что у этого человека не произошло сероконверсии в ответ на ВЭБ-инфекцию или развилась ВЭБ-инфекция после взятия образца крови. Другим объяснением может быть этиологическое разнообразие, когда другой вирус вызывает клинически неотличимую форму заболевания.
Авторы рекомендуют прямое нацеливание на ВЭБ с помощью терапии на основе анти-кластера дифференцировки 20 (CD20) для борьбы с риском рассеянного склероза. Было бы также полезно добавить рассеянный склероз в список заболеваний, на которые может быть нацелена вакцина против ВЭБ, чтобы ускорить текущие исследования в этой области.